У Запорозьку добу на території міста існували козацькі зимівники, що згодом перетворилися на селища. Зимівники належали до Кальміуської паланки Війська Запорозького низового.
На противагу кримським татарам та запорозьким козакам землі на схід від Бахмуту відторгаються царським урядом під військові поселення для вихідців із Балкан на чолі з Шевичем та Райком Депрерадовичем — Слов’яносербію, серед шанців якої і Кам’яний Брід, і Вергунка. У 1775 році відбувається ліквідація козацтва, що передало ці землі під повний контроль державний інституцій Російської імперії.
Історія Луганського заводу тісно пов’язана з розвитком металургійної та кам’яновугільної промисловості України. 14 листопада 1795 року з ініціативи командувача Чорноморським флотом адмірала Миколи Мордвинова було підписано наказ про закладення державного ливарно-гарматного заводу біля річки Лугань (до того це була територія Луганського пікінерського полку, ще раніше — Слов’яно-Сербії — прикордонної зони між Запорожжям та Областю Війська Донського).
Вибір конкретного місця для будівництва та саме будівництво були доручені шотландському підприємцю Карлу Гаскойну. Завод (названий спочатку Катеринославським, а 1797 — Луганським) заклали поруч із селищем Кам’яний Брід. На новобудову запросили майстрів з Великої Британії, а також прислали кваліфікованих робітників (разом з їхніми родинами, всього 575 осіб) з Олонецьких і Липецьких заводів Російської імперії. Для допоміжних робіт до заводу приписали селян ближніх державних сіл: Фащівки, Оріхового, Петропавлового і Городища. На будівництво (в цілому воно продовжувалося майже 10 років) залучали військовослужбовців і засланих.
Завод випускав військову продукцію (гармати) для Чорноморського флоту та військ, розташований на півдні Російської імперії (особливо відзначився в період Кримської війни 1853—1856). У міжвоєнний час виготовляв також на приватні замовлення сільськогосподарську техніку, обладнання для млинів, винокурень, цукрових заводів тощо. У 1821 році селища Луганський Завод і Кам’яний Брід злилися в єдине господарсько-адміністративне ціле. Напередодні 1861 року тут мешкали 9 тис. осіб.
9 листопада 1882 року Луганський Завод із прилеглим селищем Кам’яний Брід отримав статус міста і назву Луганськ, ставши повітовим центром Слов’яносербського повіту Катеринославської губернії. Сільські громади Луганського Заводу й Кам’яного Броду кілька років марно домагалися скасування цього рішення.
Новий поштовх розвиткові міста надало будівництво залізниці Луганськ—Дебальцеве (нині місто Донецької області), 1874 року тут розпочався регулярний рух поїздів. 1897 Луганськ—Дебальцеве з’єднали з Азовською залізницею. До кінця XIX століття місто перетворилося на багатогалузевий промисловий центр (у 1898 році тут діяло 58 промислових підприємств: найбільшим був Луганський паровозобудівний завод).
Згідно з даними перепису 1897 року, у місті мешкало 20404 особи. Рідну мову вказали російську — 13 907, українську — 3 902, єврейську — 1 449. За віросповіданням: 70 % — православні, 20 % — євреї, 4 % — католики (переважно поляки), 4 % — лютерани (переважно німці). Економічний бум кінця XIX — початку XX століття в Російській імперії істотно позначився на розвиткові міста (напередодні Першої світової війни Луганськ нараховував уже 68,5 тис. жителів). Як робітничий центр Луганськ 1917 року активно підтримав владу рад (6 червня 1924 року ЦБК СРСР «за революційні заслуги» нагородив місто орденом Червоного Прапора). У березні 1918 року зараховується до Половецької землі незалежної України. На початку 1919, наприкінці 1919 і на початку 1920 Луганськ — центр Донецької губернії. Українська влада майже не контролювала місто, і опонентами більшовиків тут були донські козаки. Місто продовжувало бути центром Донецької губернії недовго: з 14 січня до 12 жовтня 1920 року, а надалі ця роль перейшла до Бахмута.
Протягом Української революції Луганськ входить до Української Народної Республіки в складі адміністративно-територіальної одиниці Половецька земля з центром у Бахмуті. На перший Всеукраїнський з’їзд рад який проходив в Києві з 4 по 6 грудня 1917 роки від Луганська були відправлені двоє робочих. Під час Першої радянсько-української війни місто опиняється під більшовицькою окупацією. У лютому 1918 р. у Луганську відбувся з’їзд рад Луганського гірничого району. На з’їзді було обрано виконавчий комітет рад Невдовзі цей виконком об’єднався з виконкомом Луганської (міської) ради робітничих депутатів. Спільно вони утворили Луганську раду народних комісарів, яку очолив Юрій Лутовінов. Наприкінці квітня — на початку травня 1918 року Луганськ було звільнено від більшовиків та відновлено владу УНР. Після того як у грудні 1918 року союзні Україні німецькі частини покинули Луганськ, місто захопили частини 2-ї Донської дивізії під командуванням Петра Коновалова. У грудні 1918 — січні 1919 на околицях Луганська наростав повстанський рух, місцеве населення не було задоволене новими порядками. Згодом, місто остаточно переходить під радянську окупацію.
Від 1938 року — центр Ворошиловградської області (1958–1970 та від 1990 — Луганської області).
Від 17 липня 1942 до 14 лютого 1943 року місто перебуває під націонал-соціалістичною владою. Цей нетривалий період позначився відродженням української культури в місті, зокрема й відновленням назви міста — Луганськ. Головною міською газетою стало україномовне «Нове життя» під редакторством Максима Бернацького, до війни — професора Ворошиловградського педінституту. Він був також завербований Євгеном Стаховим та очолив Луганський обласний провід ОУН. Мережу організації було розгорнуто по всій області.
Відновлено україномовне навчання — шкільна освіта в місті на цей час переведена на українську мову. Також діяла капела бандуристів та інші творчі гурти. Задля недопущення епідемії відкрито станцію швидкої допомоги, кілька лікарень та диспансерів. Після взяття міста Червоною Армією цих діячів (в тому числі Максима Бернацького) було засуджено до страти.
Після зміцнення Микити Хрущова на партійній верхівці та розправи над сталіністським «Антипартійним угрупованням», до якого входив і Климент Ворошилов, місту повернуто назву Луганськ. За влади Леоніда Брєжнєва перейменоване на Ворошиловград, область — на Ворошиловградську, уже після смерті Климента Ворошилова. У 1972 році футбольний клуб «Зоря» став чемпіоном СРСР з футболу. Це був перший чемпіон СРСР із міста, яке не було столицею республіки. 4 травня 1990 року місту повернена назва Луганськ, області — Луганська.
На початку XXI століття у місті працювало 87 промислових підприємств (провідна галузь — машинобудування). Водночас воно стало великим культурним і науковим центром. У 1998 році населення міста, за деякими даними, становило 528 000 людей. За переписом населення 2001 року — 463 000 людей.
21 вересня 2007 року залізничну станцію «Луганськ» електрифіковано (ділянка Дебальцеве-Луганськ).
у 2012 році відкрито палац спорту місткістю в 2500 людей, запущено новий трамвай. У 2013 році відкрито льодову арену за програмою «Хокей України». Того ж року зупиняється Якубовський трубний завод.
У 2013 та 2014 роках, під час Революції гідності, в місті відбуваються мітинги на підтримку Євромайдану. 24 листопада в центрі Луганська, на площі біля пам’ятника Тарасу Шевченку близько 100 осіб висловили свою підтримку євроінтеграції. Перешкодити акції намагались донські козаки, які виступали проти зближення України з ЄС. Щоб унеможливити проведення зібрань протестувальників різних таборів на центральній площі почався монтаж ялинки, хоча на початку листопада було ухвалене рішення про її встановлення на Ярмарковій площі (вул. Газети «Луганської правди»). 26 листопада міськвиконком заборонив проведення масових акцій з 26 листопада 2013 р. до 14 січня 2014 р. 1 грудня в Луганську протести в центрі міста відновились. Мітинг проходив під гаслом: «Януковича у відставку!».
Навесні 2014 року місто опиняється під контролем проросійських терористичних організацій. 1 червня 2014 року проросійські бойовики почали кількаденний штурм прикордонної застави у Луганську, який закінчився 4 червня виходом українського гарнізону з прикордонної застави. 2 червня 2014 року біля штабу проросійських бойовиків, що розміщувався в Луганській ОДА, сталася серія вибухів, від яких загинули і мирні жителі. 12 червня почалося постачання важкої бронетехніки з РФ: до Сніжного прибула колона танків, а через Луганськ пройшла колона систем залпового вогню «Град», які наступного дня вперше застосували у Війні на Донбасі. У липні українські сили почали масштабну операцію зі встановлення контролю над російсько-українським кордоном, створюючи силами кількох бригад 15-кілометрову зону вздовж кордону, контрольовану Збройними силами України і батальйонами територіальної оборони. Водночас українські сили почали операцію з деблокування аеропорту й оточення Луганська. 3 липня бої точилися на краю Луганська, удари по бойовиках здійснювалися з м. Олександрівська, селища Металіст, які знаходились під контролем українських військових, а також з району Станиці Луганської. Ввечері 4 липня бойовики обстрілювали східний район Луганська Велика Вергунка та селище Станиця Луганська. Бої за Луганський аеропорт продовжували точитися. В результаті наступу регулярних російських військ, 31 серпня відбувається остаточний штурм, після якого 1 вересня 2014 речником штабу АТО було повідомлено про вихід українських військ з аеропорту. За словами Лисенка, при виході десантники знищили 2—7 бронетранспортерів та танків.
На початок широкомасштабного вторгнення Росії, Луганськ перебував в окупації. Готуючись до поновлення активної фази бойових дій, в середині лютого російські війська влаштовують провокації, під приводом яких оголошують у Луганську та окупованій частині області незаконну примусову «мобілізацію» до лав діючих в регіоні незаконних терористичних збройних формувань. З поновленням активної фази бойових дій, ЗСУ починаються уражати російські військові об’єкти на території міста. 10 липня 2022 року в Луганську пролунали вибухи на російських військових складах. 13 липня 2022 року, вночі, ЗСУ нанесли авіаудар, внаслідок якого було розбито частину ППО російських проксі-військ та детонування снарядів на військовому арсеналі. Система ППО окупантів не змогла цьому протидіяти.
